Selektif Serotonin Geri-Alım İnhibitörü (SSRI) Paroksetin ve Norepinefrin-Dopamin Geri-Alım İnhibitörü Bupropiyonun Cinsel İşlev Üzerine Etkilerinde Arg-Phe-Amide (RFamide)-Related Peptidlerin Karşılaştırmalı Rolleri Üzerine İn Vivo ve İn Vitro Çalışmalar

Abstract

Cinsel işlev bozuklukları antidepresanların en sık görülen yan etkilerinden olmalarına karşılık etki mekanizması henüz iyi bilinmemektedir. Antidepresanların bu yan etkilerine ilişkin nöroendokrin mekanizmanın ortaya çıkarılması için Sprague-Dawley türü erkek sıçanlarda paroksetin, bupropion ve agomelatinin etkileri araştırıldı. Paroksetin verilen hayvanların hipotalamusunda kisspeptin ve RFRP-3 ekspresyonları sırasıyla azalma ve artış gösterdi. Antidepresanların tümü sperm üretiminde azalmaya yol açtılar. Çalışmanın sonuçları, paroksetinin sebep olduğu cinsel işlev bozukluğunun RFRP-3 ekspresyonundaki artıştan ileri gelebileceğini ve ayrıca sperm üretimindeki azalmanın kisspeptin ekspresyonundaki değişiklikler ile ilgili olabileceğini göstermektedir. Agomelatin, cinsel işlevde bir bozukluğa yol açmadan antidepresan etkiye sahip oldu. Kisspeptinin antidepresan etkileri ile adrenerjik ve serotonerjik reseptörlerin rolü zorlu yüzme testi kullanılarak araştırıldı. Kisspeptin immobiliteyi azalttı ve bu sebeple antidepresan etkiye sahip olduğu sonucuna varıldı. Kisspeptinin antidepresan etkilerinin GPR54 reseptörlerinin yanı sıra kısmen de olsa alfa2-adrenerjik ve 5-HT2 serotonerjik reseptör ile ilişkili olabileceği sonucuna varıldı. Proje kapsamında ilk defa kisspeptinin antidepresan etkisinin kisspeptin antagonisti p234 tarafından önlendiği belirlenmiştir. Böylece kisspeptinin antidepresan etkisini göstermesinde kisspeptin reseptörünün rolü belirgin bir şekilde ortaya konulmuştur. GPR54 reseptörünün hipokampusun dentate gyrus hücrelerinde yüksek düzeyde eksprese edilmesi sebebiyle, kisspeptinin etkisini hipokampustaki reseptörü aracılığıyla göstermesi ihtimal dahilindedir. Proje kapsamında kisspeptinin sadece üreme faaliyetlerinin hipotalamus düzeyinde kontrolünden sorumlu olmayıp enerji dengesi yönünden de önemli etkilere sahip olabileceği ve yakın gelecekte kilo artışını yavaşlatacak farmakolojik etkilerinden yararlanabileceği sonucuna varıldı. Çalışmanın in vitro kısmında, nörotransmitterlerin kisspeptin ve RFRP-3 nöronları üzerindeki etkileri gözlendi. Arg-Phe-amide-related peptidlerin üreme aksı üzerindeki etkilerini ortaya çıkarmak amacıyla kisspeptin ve RFRP-3 eksprese eden rHypoE-7 ve rHypoE-8 hücre hatları kullanıldı. Nörotransmitterlerin hiçbiri hücre içi kalsiyum konsantrasyonunda önemli bir değişikliğe yol açmadı. Sadece serotonin rHypoE-7 hücrelerinde kisspeptin salgılanmasını artırdı. Bundan dolayı, serotoninin üreme aksı üzerindeki etkisini kisspeptin sekresyonunda değişiklik oluştuırmak suretiyle göstermesi muhtemel görünmektedir.