DENEYSEL SEREBRAL İSKEMİ-REPERFÜZYON OLUŞTURULMUŞ RATLARDA BOSENTAN KULLANIMININ KORUYUCU ETKİLERİNİN İNCELENMESİ

Abstract

İnme (stroke) koroner kalp hastalığı ve kanserden sonra ölüme sebep olan üçüncü sıradaki hastalık grubudur. İskemik inme ise serebrovasküler hastalıklara bağlı inmelerin en sık sebebidir.Apopitozis, beyin parankiminin iskemi sonrası oluşan reperfüzyon ve sekonder doku zedelenmesindeki en önemli mekanizmalardan biridir. Serebral iskemide hücre ölümüne uzanan olayları başlatan birçok faktör bulunmaktadır. Bunlar, serbest radikal üretimi, eksitoksisite, sodyum ve kalsiyum akışı bozulması, enzimatik değişiklikler, inflamatuvar sürecin uyarılması, trombosit ve lökositlerin aktivasyonu, gecikmiş koagülasyon, endotelyal disfonksiyon ve endotelin (ET) salınımını içerir. En önemli faktörlerin başında hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki aşırı artış gelmektedir. Hücre içinde aşırı artan kalsiyum konsantrasyonu fosfalipazlar, proteazlar ve endonükleazlar gibi enzimlerin aktivasyonunu ve serbest radikal oluşumuna yol açan olaylar zincirini başlatır. Ayrıca endotelinlerin ETA ve ETB reseptörlerine bağlanması sonucu hücre içi sinyal sistemleri harekete geçer. Örneğin G proteinlerinin uyarımı sonucu, fosfolipaz C aktivasyonu, inositol fosfat ve diaçilgliserol salınımı ve hücre içi kalsiyum depolarından kalsiyum düzeylerinin yükselmesi söz konusudur.Endotelin sisteminin çeşitli biyolojik etkileri nedeniyle ateroskleroz, hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, akut koroner iskemik sendromlar ve akut-kronik renal yetersizlikte rol alabileceği düşünülmektedir.Bosentan, endotelin reseptörleri olan, hem ETA hem de ETB'nin kompetitif antagonistidir. Günümüzde primer (idiyopatik ve ailesel) pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH) tedavisinde kullanılmaktadır. Endotelin antagonistlerinin güçlü vazodilatör etkisi ile birlikte antioksidan özelliği olduğu da bildirilmiştir.Bu çalışmada iskemi-reperfüzyon oluşturulan ratlara işlem sonrasında 5 gün süre ile düzenli olarak bosentan molekülü uygulandı. Dekapite edilen ratların beyin dokularına histopatolojik incelemeler yapıldı. Beyin dokularında oksidan ve antioksidan düzeyleri belirlendi. Bosentan uygulanan ratların antioksidan düzeylerinin ve histopatolojik incelemelerinin bosentan uygulanmayan gruba göre daha iyi olduğu gözlendi.Sonuç olarak bu çalışma bosentanın, iskemik inmenin nöron ölümü ile sonuçlanan olumsuz etkilerini azaltabilecek bir ajan olabileceğini göstermektedir.Anahtar kelimeler: İskemik inme, Bosentan, Rat

Stroke is the third-ranking disease group causing death after coronary heart disease and cancer. Also ischemic stroke is the most common cause of stroke due to cerebrovascular diseases.Apoptosis is one of the most important mechanisms in reperfusion and secondary tissue injury occuring after brain paranchyma ischemia. In cerebral ischemia, there are many factors that start the events leading to cell death. These factors contain free radical production, excitotoxicity, sodium and calcium flow disruption, enzymatic changes, stimulation of the inflamatuar process, the activation of platelets and leukocytes, delayed coagulation, endothelial dysfunction and endothelin (ET) release. The most important factor among these is the excessive increase of intracellular calcium concentration. Excessively increased intracellular calcium concentration leads to a chain of events such as the activation of phospholipases, proteases and endonucleases and the formation of free radicals. In addition, binding of endothelins to ETA and ETB receptors causes activation of intracellular signaling systems. For example, as a result of G proteins stimulation, phospholipase C activation, release of inositol phosphate and diacylglycerol, and increased level of calcium in intracellular stores occur.It is thought that endothelin may play a role in atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, acute coronary ischemic syndromes and acute-chronic renal failure due to a variety of biologic effects of endothelin system.Bosentan, an endothelin receptor, is the competitive antagonist of both ETA and ETB. Today, it is used in the treatment of primary (idiopathic and familial) pulmonary arterial hypertension (PAH). In addition to strong vasodilator effect, it has also been reported that endothelin antagonists have antioxidant properties.In this study, after ischemia-reperfusion procedure, bosentan molecule was regularly given to rats for 5 days. The brain tissues of decapitated rats were histopathologically examined. The levels of oxidant and antioxidant were determined in these brain tissues. It was observed that antioxidant levels and histopathological examinations were in rats given bosentan better than control group rats.A result, this study has showed that bosentan may be an agent which could reduce negative effects resulting from neuronal death associated with ischemic stroke.Keywords: Ischemic stroke, Bosentan, Rat