FARELERDE PALLADYUM KOMPLEKSİNİN 1,2-DİMETİLHİDRAZİN İLE İNDÜKLENEN KOLON KANSERİ ÜZERİNE ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI

Abstract

Kolon kanseri, dünyada en sık görülen üçüncü, ölüm oranı açısından ise ikinci sırada yer alan kanser türüdür. Bu durum, hastalığın önlenmesi ve tedavisine yönelik yeni terapötik yaklaşımların geliştirilmesini gerekli kılmaktadır. Palladyum (Pd) komplekslerinin in vitro antikanser etkileri bilinmesine rağmen in vivo ortamda ve özellikle moleküler mekanizmalar düzeyinde yeterince araştırılmamıştır. Bu doktora tez çalışmasında, yeni sentezlenmiş bir Pd kompleksinin 1,2-dimetilhidrazin (DMH) ile indüklenen kolon kanseri modelindeki etkileri moleküler, biyokimyasal, histopatolojik ve hematolojik düzeyde araştırıldı.Araştırmada 90 adet erkek Balb/C fare 6 gruba ayrıldı (Kontrol, Pd-I, Pd-II, DMH, DMH+Pd-I ve DMH+Pd-II) ve deney 150 gün süreyle yürütüldü. Deneysel çalışmada, farelere 20 mg/kg dozunda DMH (haftada bir kez toplam 8 doz, subkutan) uygulanarak kolon kanseri modeli oluşturuldu. Tedavi gruplarında ise Pd kompleksi, 1 mg/kg (Pd-I) ve 2 mg/kg (Pd-II) dozlarında gün aşırı oral yolla verildi. Makroskobik ve histopatolojik incelemeler sonucunda, DMH uygulanan farelerde çok sayıda polip ve tümör geliştiği; Pd kompleksleriyle birlikte uygulandığında ise bu oluşumların sayıca azaldığı tespit edildi. Western blot analizlerinde, DMH grubunda Bcl-2, PI3K/AKT/mTOR protein düzeylerinde artış, Kaspaz-3 düzeyinde ise azalma gözlendi. Buna karşın, Pd kompleksleri ile tedavi edilen gruplarda özellikle Pd-II grubunda Bcl-2, PI3K/AKT/mTOR protein düzeylerinde anlamlı azalma ve Kaspaz-3'te artış gözlendi (p<0.05). Biyokimyasal analizlerde DMH uygulaması serum ALT, AST, BUN ve Kreatinin düzeylerinde anlamlı artışa neden olurken; Pd-I ve Pd-II gruplarında bu parametreler kontrol düzeylerine yaklaştı (p<0.05). Hematolojik analizlerde ise DMH uygulaması RBC, WBC ve PLT değerlerinde bozulmalara yol açarken, Pd kompleksi uygulamaları bu parametreleri düzeltici yönde etki gösterdi (p<0.05). Sonuç olarak, Pd kompleksinin DMH ile indüklenen kolorektal karsinogenez sürecini baskıladığı; PI3K/Akt/mTOR sinyal yolunu inhibe ederek apoptotik mekanizmaları aktive ettiği ve biyokimyasal/hematolojik bozulmaları önlediği belirlenmiştir. Bu bulgular, Pd kompleksinin kolon kanseri tedavisinde umut vadeden bir ajan olabileceğini göstermektedir.Colon cancer is the third most common cancer in the world and the second most common cancer in terms of mortality. This situation necessitates the development of new therapeutic approaches for the prevention and treatment of the disease. Although the in vitro anticancer effects of palladium (Pd) complexes are known, they have not been sufficiently investigated in vivo, especially at the level of molecular mechanisms. In this doctoral thesis study, the effects of a newly synthesised Pd complex in 1,2-dimethylhydrazine (DMH)-induced colon cancer model were investigated at molecular, biochemical, histopathological and haematological levels. In the study, 90 male Balb/C mice were divided into 6 groups (Control, Pd-I, Pd-II, DMH, DMH+Pd-I and DMH+Pd-II) and the experiment was carried out for 150 days. In the experimental study, colon cancer model was induced by administering DMH (once a week for a total of 8 doses, subcutaneously) at a dose of 20 mg/kg to mice. In the treatment groups, Pd complex was administered orally every other day at doses of 1 mg/kg (Pd-I) and 2 mg/kg (Pd-II). Macroscopic and histopathological examinations revealed that a large number of polyps and tumours developed in DMH-treated mice, whereas the number of these formations decreased when administered together with Pd complexes. Western blot analyses showed an increase in Bcl-2, PI3K/AKT/mTOR protein levels and a decrease in Caspase-3 levels in DMH group. On the other hand, a significant decrease in Bcl-2, PI3K/AKT/mTOR protein levels and an increase in Caspase-3 were observed in the groups treated with Pd complexes, especially in the Pd-II group (p<0.05). In biochemical analyses, DMH administration caused a significant increase in serum ALT, AST, BUN and creatinine levels, while these parameters approached control levels in Pd-I and Pd-II groups (p<0.05). In haematological analyses, while DMH administration caused deterioration in RBC, WBC and PLT values, Pd complex administration had a corrective effect on these parameters (p<0.05). In conclusion, Pd complex suppressed DMH-induced colorectal carcinogenesis process, activated apoptotic mechanisms by inhibiting PI3K/Akt/mTOR signalling pathway and prevented biochemical/hematological deterioration. These findings suggest that Pd complex may be a promising agent in the treatment of colon cancer.