SİSPLATİN UYGULANAN RATLARDA OLUŞTURULAN NEFROTOKSİSİTEDE MELATONİNİN NAMPT/SIRT-1 SİNYAL YOLAĞI ÜZERİNE ETKİSİ

Abstract

Nefrotoksisite, geniş kullanım alanına sahip antineoplastik bir ilaç olan sisplatinin en yaygın yan etkisidir. Bu nedenle bir doz sisplatin alındıktan sonra renal fonksiyonlarında gerileme meydana gelen hastalarda sisplatin kullanımı % 25?35 oranında kısıtlanmaktadır. Sisplatinden kaynaklanan nefrotoksisite böbrekte artış gösteren oksidatif stres ile ilişkilidir. Bu çalışmada sisplatin ile oluşturulan nefrotoksisitede bir antioksidan olarak melatoninin, sisplatin kaynaklı nefrotoksisiteye karşı biyokimyasal, histopatolojik ve moleküler düzeyde nasıl etki gösterdiğini araştırdık. Bu çalışma, tek doz intraperitonal (i.p.) sisplatin uygulamasıyla oluşturulan bir rat nefrotoksisite modelinde melatonin uygulamasının böbreklerde koruyucu etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Melatonin verilen hayvanlarda serum üre ve kreatinin değerleri, renal bozulmanın sisplatin enjekte edilen gruba oranla belirgin biçimde azaldığını ortaya koymuştur. Böbrek dokusunda MDA ve 8-iso-PGF2? seviyeleri sisplatin grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Melatonin tedavisi alan ratlarda, SIRT?1 protein ekpresyon seviyesi belirgin biçimde artış yönünde düzenlenirken NAMPT, COX-2, TGF-ß1 ve TNF-? proteinlerinin ekspresyon seviyeleri ise azalmıştır. Histopatolojik bulgular; melatoninle ön tedavinin, sisplatin kaynaklı tübüler nekroz başta olmak üzere sisplatin tarafından oluşturulan çoğu değişimi de önlediğini göstermiştir. Bu çalışmanın sonuçları, sisplatin ile oluşturulmuş böbrek hasarında melatoninin NAMPT/SIRT-1 sinyal yolağını düzenleyerek COX-2, TGF-ß1 ve TNF-? inhibisyonu yoluyla yangıyı azaltarak bir iyileşme sağlayabildiğini göstermektedir.Nephrotoxicity is most relevant side effect of widely used antineoplastic drug cisplatin. Therefore use of cisplatin is limited with about 25?35% of patients experiencing a significant reduction in renal function after a single dose of cisplatin. Cisplatin-induced nephrotoxicity is related to an increase in oxidative stress in the kidney. In the present study, we investigated biochemically, histopathologically and at the molecular level how melatonin as an antioxidant effect the cisplatin-induced nephrotoxicity. The present study demonstrates that the administration of melatonin exerts a renal protective effect in a rat model of nephrotoxicity provoked by a single intraperitoneal (i.p.) injection of cisplatin. In the animals that receive melatonin the levels of serum urea and creatinine indicating reduced renal injury were significantly lower as compared to the cisplatin injected group. The renal tissue MDA and 8-iso-PGF2? levels showed a significant increase in sisplatin-treated rats compared the control rats. SIRT?1 protein expression level were significantly up-regulated while NAMPT, COX-2, TGF-ß1 and TNF-? protein expression level were down-regulated in rats treated with melatonin. Histopathological findings showed that melatonin pretreatment decreased the cisplatin-induced tubular necrosis and most of the changes produced by cisplatin. Taken together, results of this study indicate that melatonin attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity by modulating NAMPT/SIRT-1 signaling, and reducing the inflammation by inhibiting COX-2, TGF-ß1 and TNF-?.