MEME KANSERİNDE GEMSİTABİN DİRENCİNİN ORTAYA ÇIKMASINDA TRANSFERRİN RESEPTÖRÜNÜN ROLÜ

Abstract

Kanser genetik ve çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan, yılda 10 milyondan fazla ölüme sebep olan multifaktöriyel bir hastalıktır. Genel mekanizması, bir hücrenin genetik materyalinde ortaya çıkan onarılmayacak bir hasar sonucunda neoplastik sürece girerek, kontrolsüz bir şekilde anormal büyümesi, bölünüp çoğalması sürecidir. En sık rastlanan kanser türlerinden olan meme kanseri, ileri evrelerinde tedavi edilmesi zor ve sağkalım oranı düşük bir kanserdir. Kemoterapötik ajanlara karşı gelişen direnç, özellikle meme kanseri tedavisinde önemli bir klinik sorundur. Gemsitabin (GEM), çeşitli solid tümörlerin tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir nükleozid analoğudur; ancak, meme kanseri hücrelerinde GEM'e karşı gelişen direnç, tedavi etkinliğini büyük ölçüde azaltmaktadır. Bu direnç mekanizmalarının aydınlatılması, tedavi stratejilerinin geliştirilmesi açısından kritik önem taşımaktadır. Literatürde, transferrin reseptörü (TFRC) ekspresyonunun, özellikle demir metabolizması ile ilişkili olarak, kemoterapi direncinde rol oynayabileceği gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında, meme kanseri hücre hattında (MCF-7) in vitro koşullarda GEM'e direnç geliştirilmiş bir model oluşturulmuş ve ardından TFRC geni susturulmuştur. TFRC'nin GEM direnci ile ilişkili olabilecek potansiyel rolünü ortaya koymak amacıyla gerçekleştirilen bu çalışmada, GEM dirençli ve TFRC geni susturulmuş MCF-7GEM-R hücrelerinde, sadece dirençli hücrelere kıyasla anlamlı düzeyde azalmış hücre canlılığı gözlemlenmiştir. qRT-PCR ile yapılan analizlerde TFRC ekspresyonunun, GEM'e direnç kazanan hücrelerde arttığı, ancak gen susturma sonrasında gözle görülür düzeyde baskılandığı belirlenmiştir. Sonuç olarak, elde edilen bulgular TFRC geninin meme kanseri hücrelerinde GEM direncinin oluşumunda etkili olabileceğini ve bu genin hedeflenmesinin direnç mekanizmalarının kırılmasında potansiyel bir terapötik yaklaşım sunabileceğini göstermektedir. Bu bağlamda çalışma, demir metabolizması ve kemoterapi direnci arasındaki etkileşimin daha iyi anlaşılmasına katkı sağlamakta ve TFRC'nin hedeflenebilir bir biyobelirteç olabileceğini ortaya koymaktadır.Cancer is a multifactorial disease driven by both genetic and environmental influences, accounting for over 10 million deaths annually. Among various types, breast cancer remains one of the most prevalent and challenging to treat, particularly in its advanced stages due to the frequent development of resistance to chemotherapeutic agents. Gemcitabine (GEM), a nucleoside analog, is commonly used in treating solid tumors; however, GEM resistance in breast cancer cells significantly compromises therapeutic efficacy. Understanding the molecular basis of such resistance is essential for the advancement of effective treatment strategies. Recent studies have suggested that the transferrin receptor (TFRC), a key regulator of cellular iron uptake, may contribute to chemotherapy resistance. In this study, GEM-resistant MCF-7 breast cancer cells (MCF-7GEM-R) were generated in vitro to investigate the potential role of TFRC in GEM resistance. Following the establishment of resistance, the TFRC gene was silenced in these cells. Functional assays demonstrated a significant decrease in cell viability in TFRC-silenced MCF-7GEM-R cells compared to their non-silenced counterparts, indicating the involvement of TFRC in maintaining resistance. Furthermore, qRT-PCR analysis confirmed that TFRC expression was upregulated in GEM-resistant cells but markedly reduced following gene silencing. These findings suggest a critical role for TFRC in the development of GEM resistance in breast cancer cells. Targeting TFRC could therefore represent a novel therapeutic strategy for overcoming drug resistance. Overall, this study underscores the relevance of iron metabolism in cancer drug resistance and identifies TFRC as a potentially targetable biomarker in breast cancer therapy.