DENEYSEL NÖROTROFİK KERATOPATİ MODELİNDE MARESİN 1 VE SİKLOSPORİN TEDAVİLERİNİN TERAPÖTİK ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Abstract

Nörotrofik keratopati (NK), korneal duyusal innervasyonun bozulması sonucu epitel bütünlüğünün kaybı, iyileşmenin gecikmesi ve tekrarlayan epitel defektleriyle seyreden kronik bir oküler yüzey hastalığıdır. Günümüzde mevcut tedavi seçeneklerinin çoğu hastalığın semptomlarını hafifletmeye yönelik olup, altta yatan nörotrofik ve inflamatuar mekanizmaları yeterince düzeltememektedir Bu durum yeni farmakolojik ajanlara duyulan ihtiyacı artırmaktadır. Bu çalışma, pro-çözümleyici lipid mediatörlerinden Maresin-1 ile immünmodülatör bir ajan olan siklosporin A'nın deneysel NK modeli üzerindeki etkilerini değerlendirerek, bu iki molekülün terapötik etkilerini kıyaslamayı amaçlamaktadır. Çalışmada toplam 40 adet Sprague Dawley dişi ratlar Kontrol, NK, NK+Çözücü, NK+Siklosporin ve NK+MaR1 olmak üzere beş gruba ayrıldı. NK modeli, postnatal 2. günde gerçekleştirilen subkutan kapsaisin uygulaması ile oluşturuldu. Siklosporin A ve MaR1 tedavileri topikal olarak belirlenen protokole göre uygulandı. Dördüncü haftanın sonunda tüm ratlar sakrifiye edilerek sol gözler histopatolojik ve moleküler incelemeler için toplandı. İmmünohistokimyasal ve Western blot analizleri birlikte değerlendirildiğinde; NK ve NK+Çözücü gruplarında TrkA ekspresyonunun belirgin şekilde azaldığı, buna karşılık TNF-? ve Kaspaz-3 düzeylerinin anlamlı olarak arttığı görülmüş olup bu bulgular, NK'nin nörotrofik yetersizlik, inflamasyon ve artmış apoptozla seyreden karakteristik patofizyolojisiyle uyumludur. Her iki tedavi grubu da özellikle epitel tabakasında TrkA immünreaktivitesini ve protein düzeylerini anlamlı biçimde artırmış; bununla birlikte TNF-? ve Kaspaz-3'te belirgin bir azalma sağlayarak inflamatuar ve apoptotik yanıtı baskılamıştır. NK+Siklosporin ve NK+MaR1 grupları arasında TrkA açısından anlamlı fark izlenmezken, inflamasyon ve apoptoz belirteçlerindeki düşüş her iki tedavide de kontrol seviyelerine yaklaşmış ve benzer terapötik yanıtlar oluşturmuştur. Sonuç olarak, bu çalışma Maresin-1'in korneal nörotrofik fonksiyonun korunması, inflamasyonun baskılanması ve apoptozun azaltılmasında belirgin iyileştirici etki gösterdiğini ortaya koymaktadır. Siklosporin ile benzer derecede terapötik yanıt oluşturması ile birlikte, MaR1'in pro-çözümleyici özellikleri ve oküler yüzeyde biyolojik iyileşme süreçlerini destekleyici etkisi, bu molekülü NK tedavisinde gelecekte kullanılabilecek güçlü bir aday haline getirmektedir. Anahtar Kelimeler: Nörotrofik Keratopati, Kapsaisin, Maresin-1, Siklosporin A, TrkA, TNF-?, Kaspaz-3

Neurotrophic keratopathy (NK) is a chronic ocular surface disease characterized by loss of corneal sensory innervation, epithelial breakdown, delayed wound healing, and recurrent epithelial defects. Current therapeutic approaches primarily provide symptomatic relief and remain insufficient in correcting the underlying neurotrophic impairment and inflammatory dysregulation. This limitation highlights the need for novel pharmacological agents that can target the pathophysiology more effectively. This study aimed to evaluate and compare the therapeutic effects of Maresin-1, a pro-resolving lipid mediator, and cyclosporine A, an immunomodulatory agent, in an experimental NK model. A total of 40 female Sprague Dawley rats were divided into five groups: Control, NK, NK+Vehicle, NK+Cyclosporine, and NK+MaR1. The NK model was induced by subcutaneous capsaicin injection on postnatal day 2. Cyclosporine A and MaR1 treatments were administered topically according to the predetermined protocol. At the end of the fourth week, all rats were sacrificed and the left eyes were collected for histopathological and molecular analyses. Combined evaluation of immunohistochemical and Western blot findings revealed a marked decrease in TrkA expression and a significant increase in TNF-? and Caspase-3 levels in the NK ad NK+Vehicle groups, consistent with the characteristic pathophysiology of NK involving neurotrophic deficiency, inflammation, and increased apoptosis. Both treatment groups significantly increased TrkA immunoreactivity and protein expression, particularly within the corneal epithelium, while concurrently reducing TNF-? and Caspase-3 levels, thereby suppressing inflammatory and apoptotic responses. Although no significant difference in TrkA levels was found between the NK+Cyclosporine and NK+MaR1 groups, reductions in inflammatory and apoptotic markers approached control levels in both treatment groups, indicating comparable therapeutic efficacy. In conclusion, this study demonstrates that Maresin-1 provides a pronounced protective effect by preserving corneal neurotrophic function, suppressing inflammation, and reducing apoptosis. Alongside its therapeutic efficacy comparable to cyclosporine, the pro-resolving properties of MaR1 and its ability to promote biological healing processes on the ocular surface suggest that it may serve as a strong candidate for future therapeutic strategies in the management of neurotrophic keratopathy. Keywords: Neurotrophic Keratopathy, Capsaicin, Maresin-1, Cyclosporine A, TrkA, TNF-?, Caspase-3