INVESTİGATİON OF TREATMENT EFFİCACY OF TRPM2 INHİBİTİON İN A MOUSE MODEL OF CHRONİC UNPREDİCTABLE MİLD STRESS

Abstract

Dünya çapında önde gelen engellilik nedeni olan depresyon tedavisinde mevcut farmakolojik yaklaşım büyük ölçüde monoamin teorisine dayanmakla beraber son yıllarda kalsiyum kanal inhibitörlerininde ciddi antidepresan etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. Hastalığın etyopatogenezinde rol oynayan oksidatif stress ile aktive olabilen kalsiyuma geçirgen transient receptor potatial melastain 2 (TRPM2) kanal nakaft farelerin antidepresif davranışlar sergilemesi bu kanalları depresyon tedavisi için mükemmel bir hedef haline getirmiştir. Mevcut çalışmada farelerde kronik öngörülemeyen hafif stres (KÖHS) ile oluşturulan depresyon modelinde TRPM2 iyon kanalı spesifik inhibitörü olan 8-Br-ADPR'nin muhtemel antidepresan etkilerinin ve olası nöronal mekanizmaların açıklanması amaçlanmıştır. Bu amaçla her grupta 10 hayvan olmak üzere toplam 50 BALBC erkek fare kontrol, sham (8-Br-ADPR),KÖHS, KÖHS+Fluoksetin (20 mg/kg doz)(pozitif kontrol) ve KÖHS+8-Br ADPR (3mg/kg/gün) olmak üzere 5 gruba ayrıldı. Fareler, 5 hafta boyunca rastgele günlük 2-3 stres faktörüne maruz bırakılarak KÖHS oluşturuldu. Tedavi gruplarına deneyin son 15 günü boyunca Fluoksetin ve 8-Br-ADPR uygulandı. Dopamin, serotonin, BDNF ve GDNF moleküllerinin total beyin düzeyleri ELİSA ile ölçüldü. TRPM2 ve nöronal sinyal yolakları qRT-PCR ile analiz edildi. Farelerde KÖHS maruziyeti serotonin düzeylerinde değişime neden olmazken dopamin düzeylerini anlamlı olarak azalttı. Farelerin KÖHS maruziyetiyle prefrontal korteks ve total beyinde GDNF/GFR1?, BDNF/TRK sinyal yollarında önemli aşağı regülasyonlar, TRPM2, PARP1, PARG yolağında yukarı regülasyonlar meydana geldi. Farelerin 8-Br-ADPR (3 mg/kg) ve Fluosetin (20 mg/kg), KÖHS tarafından indüklenen tüm davranışsal ve biyokimyasal değişiklikleri önemli ölçüde iyileştirildi. Bununla birlikte, Fluoksetin ve 8-Br-ADPR serotonerjik sistem üzerinde fark edilebilir bir etkisi olmamıştır. Bu sonuçlar, 8-Br-ADPR'nin, muhtemelen dopamin, GDNF, BDNF, TRPM2 sinyal yollarını düzelterek, KÖHS ile indüklenen farelerde antidepresan benzeri bir etki ürettiğini göstermektedir.

Although the current pharmacological approach to the treatment of depression, which is the leading cause of disability worldwide, is largely based on the monoamine theory, in recent years calcium channel inhibitors have also been shown to have serious antidepressant effects. The antidepressive behavior of mice knocking out the calcium-permeable transient receptor potential melastain 2 (TRPM2) channel, which can be activated by oxidative stress, plays a role in the etiopathogenesis of the disease, has made these channels an excellent target for the treatment of depression. The current study aimed to explain the possible antidepressant effects and possible neuronal mechanisms of 8-Br-ADPR, a TRPM2 ion channel specific inhibitor, in the depression model induced by chronic unpredictable mild stress (CDHS) in mice. For this purpose, a total of 50 BALBC male mice, 10 animals in each group, were used as control, sham (8-Br-ADPR), KÖHS, KÖHS+Fluoxetine (20 mg/kg dose) (positive control) and KÖHS+8-Br ADPR (3mg/kg). kg/day) were divided into 5 groups. KCD was created by randomly exposing mice to 2-3 daily stress factors for 5 weeks. Fluoxetine and 8-Br-ADPR were administered to the treatment groups for the last 15 days of the experiment. Total brain levels of dopamine, serotonin, BDNF and GDNF molecules were measured by ELISA. TRPM2 and neuronal signaling pathways were analyzed by qRT-PCR. While CES exposure in mice did not cause a change in serotonin levels, it significantly reduced dopamine levels. Exposure of mice to CES caused significant down-regulations in the GDNF/GFR1?, BDNF/TRK signaling pathways and up-regulations in the TRPM2, PARP1, PARG pathways in the prefrontal cortex and total brain. 8-Br-ADPR (3 mg/kg) and Fluoxetine (20 mg/kg) of mice significantly ameliorated all behavioral and biochemical changes induced by KCD. However, Flu and 8-Br-ADPR had no detectable effect on the serotonergic system. These results suggest that 8-Br-ADPR produces an antidepressant-like effect in CDHS-induced mice, possibly at least in part by restoring dopamine, GDNF, BDNF, TRPM2 signaling pathways.